Синдром Криглера-Найяра 1 и 2 типа

Синдром Криглера-Наджара (Криглера-Найяра) — врожденная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия, редко встречающаяся болезнь, передающаяся по наследству и проявляющаяся выраженной желтушностью кожных покровов и симптомами со стороны центральной нервной системы. Заболевание является тяжелой метаболической патологией из-за дефицита ферментов, участвующих в обмене билирубина.

Особенности заболевания

Билирубин — это основной компонент желчи в организме. Он образуется при распаде белков крови (гемоглобина — белка-переносчика кислорода) и мышц (миоглобина), выводится с калом и мочой. При формировании билирубин называется неконъюгированным, или непрямым, свободным. Такая фракция билирубина является токсичной для организма: она не растворяется в воде и может проникать сквозь клеточную мембрану и гематоэнцефалический барьер (преграду между кровеносными сосудами и нервными клетками головного мозга), приводя к нарушению функции клеток.

Поступая в печень с током крови и взаимодействуя со специальными активными веществами-ферментами, билирубин становится конъюгированным, или прямым, связанным. Связанный билирубин является водорастворимым и малотоксичным. Он поступает в тонкий кишечник и выводится из организма.

Современные возможности диагностики позволяют определить уровень общего, связанного и свободного билирубина в сыворотке крови. Эти показатели входят в стандарт биохимического анализа, проводимого в любой лаборатории.

Синдром Криглера-Найяра — это патология обмена билирубина, сопровождающаяся увеличением его токсичной фракции, которая оказывает влияние на все органы и системы.

Причины развития

Заболевание связано с мутацией гена, кодирующего выработку фермента глюкуронилтрансферазы. Этот фермент переводит свободный токсичный билирубин в связанный, безопасный для организма. При болезни Криглера-Найяра токсичный непрямой билирубин не обезвреживается глюкуронилтрансферазой и циркулирует в крови, вызывая симптомы болезни. При первом типе заболевания отмечается абсолютный дефицит этого фермента, при втором типе он есть в малом количестве.

Формы

Данный синдром включает в себя две генетически разнородные формы.

I тип наследуется по аутосомно-рецессивному типу (оба родителя являются носителями дефектного гена, вероятность развития заболевания у ребенка в таком случае — 50%).

Для таких детей характерна интенсивная желтушность кожных покровов и слизистых оболочек глаз и ротовой полости, которая развивается сразу после рождения и сохраняется в течение всей жизни. Неконъюгированный билирубин в биохимическом анализе крови в 15–50 раз превышает верхнюю границу нормы. Данная форма в случае отсутствия адекватной терапии сопровождается прокрашиванием ядер головного и спинного мозга (ядерной желтухой) и развитием энцефалопатии.

Для дифференциальной диагностики назначают Фенобарбитал с целью стимуляции глюкуронилтрансферазы печени, который при 1 типе не приводит к уменьшению концентрации билирубина крови.

Болезнь Криглера-Найяра II типа передается по аутосомно-доминантному типу (может быть унаследована ребенком, если носителем мутантного гена является хотя бы один из родителей). Этот тип характеризуется прогностически более благоприятным течением и сопровождается более слабой желтухой кожи, чем первый тип. Неконъюгированный билирубин в сыворотке крови повышен в 5–20 раз.

При применении Фенобарбитала в течение 3 дней происходит уменьшение сывороточной концентрации билирубина не менее чем наполовину. Дефицит глюкуронилтрансферазы менее выражен, уровень билирубина в сыворотке крови чаще всего не превышает 340 мкмоль/л. Поражение центральной нервной системы (билирубиновой энцефалопатии) отмечается реже, чем при типе I, и в основном происходит в течение первых 7 дней после родов при воздействии других патологических факторов.

Симптомы

Клинические проявления болезни Криглера-Найяра зависят от типа заболевания.

I тип протекает тяжело и характеризуется прогрессирующим злокачественным течением. Симптомы начинают проявляться в течение первых часов жизни.

Основным симптомом является интенсивное желтушное прокрашивание кожных покровов и слизистых оболочек полости рта и глаз. Кроме того, у младенца можно выявить клинику билирубиновой энцефалопатии.

На начальных стадиях болезни ребенок апатичен, сонлив, лежит в расслабленной позе, плохо сосет материнскую грудь, вяло реагирует на внешние раздражители. Может отмечаться рвота, срыгивание, блуждающий взгляд.

При возникновении ядерной желтухи наблюдается вынужденное положение тела со сжатыми в кулаки руками, судороги, дрожание кистей, выбухание большого родничка (симптом повышения внутричерепного давления), ребенок пронзительно кричит. В дальнейшем отмечается отставание в умственном и физическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на внешние раздражители.

Смерть таких детей наступает в течение первых 2 лет жизни и связана с тяжелыми проявлениями нарушения центральной нервной системы. До подросткового возраста дети доживают редко.

При II типе течение более благоприятное. Первые проявления начинаются позже, чем при I типе, от нескольких месяцев до первых лет жизни. Иногда желтуха начинает появляться только в подростковом возрасте. Возникновение билирубиновой энцефалопатии провоцируют внешние факторы: стрессы или инфекции. Протекает она с минимальными клиническими симптомами (головной болью, дрожью пальцев рук).

Осложнения

Помимо наиболее тяжелого осложнения этого синдрома — билирубиновой энцефалопатии, возможны также и другие последствия повышенной концентрации билирубина в сыворотке крови:

• хронический гепатит (воспаление печени);
• холецистолитиаз (образование билирубиновых камней в желчном пузыре);
• холедохолитиаз (образование камней в желчных протоках);
• печеночная колика — острое проявление желчнокаменной болезни.

Диагностические мероприятия

Синдром врожденной неконъюгированной гипербилирубинемии следует дифференцировать с физиологической желтухой новорожденных.

Физиологическая желтуха новорожденных — это не болезнь, а нормальные проявления адаптации ребенка к внешней среде, регистрируемые у 60–80% новорожденных. При этом желтуха проявляется на 3–4 день после родов и длится не более 2 недель, ребенок чувствует себя хорошо, аппетит сохранен, нет неврологических симптомов. Значение билирубина редко превышает 308 мкмоль/л. К первой неделе жизни цвет кожи ребенка приходит в норму.

К другим патологическим состояниям, способным вызвать желтуху у детей, относят гемолитическую болезнь новорожденных (когда у резус-отрицательной матери рождается резус-положительный ребенок), нарушения в структуре эритроцитов и гемоглобина, обширные кровоизлияния, гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).

Синдром II типа клинически похож с синдромом Жильбера (доброкачественной гипербилирубинемией).

Диагноз этого тяжелого врожденного заболевания устанавливается на основании прогрессирующего нарастания уровня непрямого (неконъюгированного) билирубина по данным биохимического анализа крови, не связанного с гемолизом (распадом) эритроцитов, и отсутствия эффекта от приема Фенобарбитала. Подтверждается молекулярно-генетическими методами.

Методы лечения

Терапия врожденной неконъюгированной гипербилирубинемии различается в зависимости от типа заболевания.

При I типе проводят внутривенное введение плазмы крови донора для разрушения неконъюгированного билирубина. Параллельно проводят процедуры фототерапии (лечения светом), которые усиливают эффекты донорской плазмы. При тяжелых, резистентных к медикаментозному лечению формах, осуществляют хирургическое лечение — трансплантацию печени, что позволяет продлить жизнь больным данной патологией.

II тип болезни эффективно лечится курсами фототерапии, приемом Фенобарбитала и Активированного угля, проведением плазмафереза.

Фототерапия является наиболее предпочтительным методом консервативного лечения детей раннего возраста, позволяющим снизить уровень непрямого билирубина. В течение первых 10 дней жизни такие дети находятся в специальных боксах, позволяющих постоянно проводить фототерапию с целью поддержания уровня билирубина ниже 340 мкмоль/л. В дальнейшем продолжительность фототерапии уменьшается до 10–16 часов в сутки.

Прогноз и профилактика

Семейным парам, у которых есть указания в анамнезе на наличие гипербилирубинемии, необходимо посетить врача-генетика и провести молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутантных генов. Если у уже рожденного ребенка диагностирован данный синдром, особенно первого типа, рекомендуется воздержаться от планирования беременности.

При первом типе прогноз неблагоприятный: дети погибают в первые годы жизни от билирубиновой энцефалопатии. При втором типе пациенты могут жить многие десятилетия.

Для профилактики обострений при втором типе необходимо изменить образ жизни:

• избегать стрессов и эмоциональных нагрузок, тяжелых физических упражнений;
• профилактировать инфекционные заболевания, в т. ч.простуды;
• отказаться от вредных привычек, особенно от употребления алкоголя;
• не принимать препараты, способные негативно влиять на печень.

Пациенты с этим заболеванием должны регулярно наблюдаться у гастроэнтеролога, чтобы своевременно выявлять возможные осложнения.